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L’Avandia, médicament prescrit contre le diabète de type 2, mis en cause dans le risque de mortalité cardiovasculaire

Avandia, un médicament largement prescrit dans le diabète pourrait augmenter la mortalité cardiovasculaire selon une nouvelle étude. Mais le laboratoire GlaxoSmithKline conteste. Cet épisode démontre combien il est difficile pour le grand public et pour les représentants politiques d’assurer un contrôle efficace dans ces domaines scientifiques, tout autant pour les agences expertes comme la FDA ou l’EMEA.

L’Agence européenne du médicament (EMEA) discute en effet d’un plan de gestion des risques pour Avandia* de GlaxoSmithKline, à la suite de la publication lundi par le New England Journal of Medicine d’une étude montrant une augmentation des effets secondaires cardiovasculaires avec l’antidiabétique. (Source EMEA ; Source NEJM)

L’article publié par le journal britannique est une méta-analyse concluant qu’Avandia* est associé à une augmentation significative du risque d’infarctus du myocarde et de décès d’origine cardiovasculaire. GSK a fait part de son « fort désaccord » sur les conclusions de cet article. La Food and Drug Administration (FDA) américaine a indiqué qu’elle allait se pencher sur le problème.

« Dans l’Union européenne, il y a une évaluation en cours du rapport bénéfice-risque de la rosiglitazone dans le diabète de type 2, y compris sur la sûreté cardiovasculaire et le risque d’ostéoporose. Un plan de gestion des risques est en cours de discussion dans le cadre de cette évaluation ».

Le communiqué relève que les produits contenant de la rosiglitazone sont sous une surveillance étroite en matière d’effets secondaires cardiovasculaires depuis que la première autorisation de mise sur le marché (AMM) a été délivrée en 2000, en raison des risques de rétention de fluides. Le médicament est déjà contre-indiqué chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque.

Le Résumé des caractéristiques du produit (RCP) a été remis à jour en septembre 2006 en ce qui concerne les risques d’ischémie myocardique, sur la base de 42 études cliniques.

 

Sur 116 études revues, 42 remplissaient les critères de sélection avec 15.560 patients sous rosiglitazone et 12.283 sans. Leur durée variait de 24 à 56 semaines.

Pour évaluer l’effet de la rosiglitazone sur l’évolution cardiovasculaire, Steven Nissen et Kathy Wolski de la Cleveland Clinic (Ohio) ont réalisé une méta-analyse des essais comparant la rosiglitazone à un placebo ou à d’autres médicaments en reprenant les données publiques du dossier d’enregistrement, d’autres essais réalisés par l’industriel après la délivrance de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) et deux grandes études randomisées conçues pour évaluer des indications supplémentaires du médicament. Au lieu d’observer une diminution des complications cardiovasculaires, la méta-analyse révèle une augmentation. Les thiazolidinediones sont largement utilisées pour abaisser la glycémie chez les diabétiques de type 2. La rosiglitazone a été homologuée en 1999 aux Etats-Unis sur la base de sa capacité à réduire la glycémie et le taux d’hémoglobine glyquée. Les études initiales n’étaient pas en mesure de déterminer les effets de cet agent sur les complications microvasculaires et macrovasculaires du diabète, dont la mortalité et la morbidité cardiovasculaires. Cependant, l’effet d’un antidiabétique sur l’évolution cardiovasculaire est particulièrement important puisque plus de 65% des décès sont d’origine cardiovasculaire chez les diabétiques.

 

Le risque relatif d’infarctus du myocarde était ainsi augmenté de 43% avec la rosiglitazone et le risque de décès de cause cardiovasculaire de 64%.

 

Les auteurs de l’étude notent un manque d’accès aux données sources qui aurait permis une analyse sur le délai d’apparition des événements et un nombre d’événements assez petit, mais malgré ces limitations, ils recommandent aux patients et à leurs médecins de prendre en compte les effets secondaires cardiovasculaires graves d’un traitement par la rosiglitazone dans le diabète de type 2.

Le mécanisme sous-jacent n’est pas connu mais cela pourrait provenir de l’effet du médicament sur les lipides sériques. Le RCP de la rosiglitazone mentionne une augmentation moyenne du LDL-cholestérol de 18,6% chez des patients traités par 8 mg pendant 26 semaines.

La rosiglitazone n’est pas le premier agoniste des PPAR à être associé à des événements cardiovasculaires -sans parler de l’hépatotoxicité qui a mis un terme à la carrière du premier représentant de la classe, la troglitazone (Parke-Davis, aujourd’hui Pfizer). Le développement du muraglitazar (Bristol-Myers Squibb) a été stoppé par la publication de données sur l’évolution cardiovasculaire des patients traités, alors que son dossier était en cours d’examen par la Food and Drug Administration (FDA). D’autres agonistes du PPAR ont dû s’arrêter en chemin suite à des toxicités observées en préclinique ou dans des essais initiaux.

S’interrogeant sur un éventuel effet classe, les auteurs mentionnent la pioglitazone (Actos*, Takeda) qui, à l’inverse de la rosiglitazone, a été évaluée en terme d’évolution cardiovasculaire dans l’essai Proactive avec des résultats plutôt favorables. Mais la pioglitazone semble avoir des effets plus favorables sur les lipides, en particulier sur les triglycérides, que la rosiglitazone.

D’autres données sont attendues notamment de l’étude RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) spécifiquement conçue pour évaluer l’impact de la rosiglitazone sur l’évolution cardiovasculaire.

Dans un éditorial accompagnant l’article, des spécialistes critiquent eux aussi l’efficacité de la FDA qui ne peut pas déceler ces risques. Depuis 1999, des dizaines de millions de prescriptions de rosiglitazone ont été faites. Pour eux, cette étude remet en cause la justification des prescriptions de la rosiglitazone et la FDA devrait s’exprimer sur le sujet, sauf si d’autres données sur son profil bénéfices/risques sont présentées.

 

Le RCP européen conseille donc d’évaluer individuellement l’éventuel rôle de la rétention de fluides dans le gain de poids observé avec la rosiglitazone.

« Tous les patients, en particulier ceux qui reçoivent un traitement à base de sulfonylurée, ceux à risque d’insuffisance cardiaque et ceux qui présentent une réserve cardiaque réduite doivent faire l’objet d’une surveillance portant sur les signes et symptômes d’effets indésirables relatifs à la rétention de fluide, y compris le gain de poids et l’insuffisance cardiaque », précise le RCP qui recommande l’arrêt du traitement en cas de détérioration de la fonction cardiaque.

 

De son côté, GSK estime que le recours à une méta-analyse « ne constitue pas la façon la plus rigoureuse pour parvenir à des conclusions définitives concernant les effets secondaires. Chaque étude est définie différemment et est destinée à répondre à des interrogations uniques. Ainsi, les études individuelles varient en taille et durée, sur le type de patients qui y participent et sur les résultats qui sont recherchés. Les données compilées de ces différentes études sont complexes et peuvent être contradictoires ». Le groupe britannique souligne la fragilité des résultats obtenus, qui est d’ailleurs évoquée dans l’éditorial qui accompagne l’article. Il cite ainsi les données de l’étude ADOPT, comparaison de l’efficacité et de la sûreté d’Avandia* par rapport aux autres antidiabétiques ayant porté sur 4.300 patients pendant une période allant jusqu’à six ans. « Le plus important, c’est qu’ADOPT a également démontré qu’Avandia* était supérieur à la metformine et à la sulfonylurée en ce qui concerne le contrôle à long terme de la glycémie sur cinq ans, ce qui constitue un objectif clef dans le traitement du diabète pour éviter les complications à long terme de la maladie », ajoute le groupe pharmaceutique.

GSK cite également l’étude DREAM qui n’a pas montré d’augmentation du risque cardiovasculaire entre Avandia* et un placebo chez 5.200 patients à haut risque de développer un diabète qui ont été suivis entre trois et cinq ans.

Une autre étude, RECORD, en cours depuis 2000, est spécifiquement destinée à surveiller l’effet cardiovasculaire d’un traitement avec la rosiglitazone. GSK explique que cette étude est suivie par des comités de surveillance des données qui n’ont pas relevé d’évolution inquiétante nécessitant une interruption.

Enfin, le laboratoire explique que des données des organismes de remboursement américains portant sur 33.000 patients n’ont pas permis d’identifier de différence en matière d’événements cardiovasculaires ischémiques entre les traitements à base d’Avandia* et ceux contenant d’autres antidiabétiques.

En conséquence, « GSK soutient fermement la sûreté d’Avandia* lorsqu’il est utilisé en respectant le bon usage et croit que ses bénéfices significatifs continuent à dépasser les risques liés au traitement ».

 

Néanmoins, cette information, tardive, sur les risques d’Avandia* remet en question les processus d’enregistrements des antidiabétiques, écrivent les auteurs. La FDA [comme l'EMEA] se base sur la démonstration d’une réduction maintenue de la glycémie avec un profil de tolérance acceptable pour approuver des antidiabétiques. Mais le but des antidiabétiques est quand même la réduction des complications du diabète et non pas l’amélioration d’un paramètre sanguin.

 

De leurs côtés, des membres du Congrès américain ont sévèrement critiqué l’action de l’agence et de GSK. Dans une lettre à GSK, Max Baucus et son homologue républicain Charles Grassley ont fait part de leur inquiétude sur le fait que des employés du laboratoire auraient « fait taire un ou plus professionnels de santé qui ont essayé de rendre publique les problèmes cardiovasculaires potentiels avec Avandia* », affirmant que cette allégation « est très sérieuse et demande une enquête approfondie ». « A la fois le groupe pharmaceutique et la FDA ont des explications majeures à donner sur ce qu’ils savaient d’Avandia*, quand ils l’ont su, et pourquoi ils n’ont pas pris immédiatement des mesures pour protéger les patients », a affirmé Max Baucus, sénateur démocrate du Montana qui préside la commission des finances du Sénat.

GSK a fermement nié ces allégations, déclarant avoir fourni à la FDA et à d’autres agences les données sur Avandia* le plus rapidement possible et en toute transparence.

 

Mardi 22 mai en début d’après-midi à la Bourse de Londres, l’action GlaxoSmithKline, qui avait déjà perdu plus de 5% lundi, cédait encore 2% à 13,62 euros.

Face à cette discussion d’experts, il ressort pour le public la difficulté de mesurer le bénéfice / risque de ce médicament Avandia* et d’être dûment informé.

L'Avandia, médicament prescrit contre le diabète de type 2, mis en cause dans le risque de mortalité cardiovasculaire dans ACTUALITES pdf Réponse de GSK parue dans la revue Lancet du 29 mai 2007

5 Réponses à “L’Avandia, médicament prescrit contre le diabète de type 2, mis en cause dans le risque de mortalité cardiovasculaire”

  1. gestionrisque dit :

    Tout cela est aussi une affaire de gros sous :

    Plusieurs investisseurs anticipaient en effet une baisse des ventes d’Avandia*. Ainsi les analystes de Morgan Stanley ont divisé par deux mardi leur prévision de chiffre d’affaires pour Avandia* à l’horizon 2010, à 1,2 milliard de livres (1,7 milliard d’euros). Le composé, qui est le deuxième médicament le plus vendu par le groupe, a réalisé en 2006 un chiffre d’affaires de 1,6 milliard de livres (2,3 milliards d’euros).

    La Deutsche Bank a estimé qu’Avandia* souffrira sans nul doute de cette mauvaise publicité et d’éventuelles restrictions à sa prescription qui pourraient être décidées par les autorités de tutelle.

    Le japonais Takeda, qui commercialise le produit concurrent Actos*, gagnait 2,71% à 7.960 yens mardi en milieu de matinée sur la Bourse de Tokyo.

    Les analystes anticipaient en effet que le japonais profite des mauvaises nouvelles annoncées sur Avandia*. Sans exclure la possibilité que les risques associés à Avandia* puissent également être trouvés pour Actos*, plusieurs analystes ont pointé du doigt les études ayant montré que ce composé réduit le risque d’événements cardiovasculaires.

  2. gestionrisque dit :

    Enfin, on peut souligner que les responsables américains prennent l’affaire au sérieux :

    Une commission parlementaire, issue de la Chambre des représentants, a prévu une audition pour le 6 juin consacrée à la manière dont la FDA a traité cette affaire et indiqué qu’elle inviterait également un dirigeant de GSK à venir témoigner.

    A suivre donc

  3. gestionrisque dit :

    L’action GlaxoSmithKline a encore perdu 2,1% à 13,10 livres ce mardi 29 mai à la Bourse de Londres. Cette nouvelle baisse s’ajoute à un recul de près de 9% la semaine dernière. Selon Impact RX (http://www.impactrx.com), les malheurs de GSK ont immédiatement bénéficié à Actos* (pioglitazone, Takeda) dont la part de marché pour les nouvelles prescriptions d’anti-diabétiques oraux serait passée de 10% à 22% durant la même période.

    GSk n’est donc pas à la fin de ses peines …

  4. gestionrisque dit :

    Le New England Journal of Medicine a publié mercredi en ligne les résultats d’une analyse intermédiaire d’une grande étude randomisée en cours sur l’antidiabétique rosiglitazone (Avandia*, GlaxoSmithKline) qui se veulent rassurants sur le risque cardiovasculaire (source : http://content.nejm.org/cgi/content/full/NEJMoa073394)

  5. gestionrisque dit :

    « Des actionnaires de GlaxoSmithKline ont porté plainte contre le premier groupe pharmaceutique européen en lui reprochant de les avoir trompés sur l’innocuité de son traitement du diabète Avandia … Selon Kaplan Fox & Kilsheimer, des résultats préliminaires de l’étude réalisée par Glaxo ont été présentés à l’agence américaine du médicament (Food and Drug Administration) en septembre 2005 et les résultats actualisés ont été transmis à la FDA en août 2006. Ces conclusions n’ont cependant jamais été convenablement exposées aux actionnaires, fait valoir le cabinet d’avocats. » (Source)

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